Kích ứng da là gì? Các công bố khoa học về Kích ứng da

Yếu tố phiên mã Nrf2 rất quan trọng đối với sự cảm ứng qua yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa (ARE) của các gen enzym giai đoạn II giải độc và chống stress oxy hóa. Phân tích chi tiết về hoạt động khác biệt của Nrf2 được thể hiện trong các dòng tế bào chuyển gen đã dẫn đến việc nhận dạng một loại protein mới, mà chúng tôi gọi là Keap1, protein này ức chế hoạt động phiên mã của Nrf2 bằng cách gắn đặc hiệu với miền điều hòa ở đầu N-terminal bảo tồn tiến hóa của nó. Homolog gần nhất của Keap1 là một protein liên kết actin thuộc loài Drosophila được gọi là Kelch, điều này cho thấy rằng Keap1 có thể là một yếu tố hiệu ứng tế bào chất của Nrf2. Sau đó, chúng tôi chứng minh rằng các tác nhân điện ly hóa kháng lại sự ức chế của Keap1 đối với hoạt động của Nrf2 in vivo, cho phép Nrf2 chuyển từ bào tương vào nhân và tăng cường phản ứng ARE. Chúng tôi suy luận rằng Keap1 và Nrf2 tạo thành một cảm biến tế bào quan trọng đối với sức ép oxy hóa và cùng nhau trung gian hóa một bước quan trọng trong con đường liên lạc tín hiệu dẫn đến sự kích hoạt phiên mã qua cơ chế chuyển vị nhân mới của Nrf2 này. Sự kích hoạt của Nrf2 sau đó dẫn đến sự cảm ứng của enzym giai đoạn II và các gen chống stress oxy hóa nhằm đối phó với các tác nhân điện ly hóa và các loại oxy phản ứng.

Chúng tôi báo cáo tại đây rằng miR-155 và miR-125b đóng vai trò trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Việc kích thích LPS trên đại thực bào dòng Raw 264.7 ở chuột dẫn đến tăng biểu hiện miR-155 và giảm biểu hiện miR-125b. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát khi chuột C57BL/6 được tiêm phúc mạc LPS. Hơn nữa, nồng độ miR-155 và miR-125b trong tế bào Raw 264.7 thể hiện các biến thiên dao động khi đáp ứng với TNF-α. Những biến đổi này bị cản trở bởi việc tiền xử lý tế bào bằng chất ức chế proteasome MG-132, cho thấy rằng hai microRNA (miRNA) này ít nhất có thể tạm thời chịu sự kiểm soát trực tiếp bởi hoạt động phiên mã của NF-κB. Chúng tôi cho thấy miR-155 nhiều khả năng tác động trực tiếp lên các bản mã mã hóa cho một số protein tham gia dẫn truyền tín hiệu LPS, bao gồm protein miền chết liên kết Fas (FADD), IκB kinase ε (IKKε), và kinase serine-threonine tương tác thụ thể trong siêu họ TNFR 1 (Ripk1), đồng thời thúc đẩy quá trình dịch mã TNF-α. Ngược lại, miR-125b tương tác với vùng 3′-không dịch mã của bản mã TNF-α; do đó, sự giảm biểu hiện miR-125b để đáp ứng với LPS có thể cần thiết cho việc sản xuất TNF-α thích hợp. Cuối cùng, chuột chuyển gene Eμ-miR-155 tạo ra mức TNF-α cao hơn khi tiếp xúc với LPS và trở nên quá mẫn với sốc nhiễm trùng gây ra bởi LPS/d-galactosamine. Nhìn chung, dữ liệu của chúng tôi cho thấy việc điều hòa miR-155 và miR-125b phụ thuộc LPS/TNF-α có thể liên quan đến đáp ứng với sốc nội độc tố, qua đó mở ra những đích mới trong thiết kế thuốc.

▪ Tóm tắt  Oxi hóa β xảy ra trong cả ty thể và peroxisome. Ty thể xúc tác quá trình oxi hóa β của phần lớn axit béo chuỗi ngắn, chuỗi vừa và chuỗi dài được hấp thụ từ chế độ ăn uống, và con đường này cấu thành quá trình chính mà qua đó axit béo được oxi hóa để tạo ra năng lượng. Peroxisome tham gia vào quá trình rút ngắn chuỗi oxi hóa β của các axit béo chuỗi dài và chuỗi rất dài như acyl-coenzyme (CoA), diacyl-CoAs, este CoA của eicosanoid, axit béo có nhánh methyl 2, và este CoA của các chất trung gian acid mật di- và trihydroxycoprostanoic, đồng thời trong quá trình này, chúng tạo ra H₂O₂. Axit béo chuỗi dài và chuỗi rất dài (VLCFAs) cũng được chuyển hóa bởi hệ thống oxi hóa ω-CYP4A cytochrome P450 thành các axit dicarboxylic, mà sẽ là substrat cho quá trình oxi hóa β của peroxisome. Hệ thống oxi hóa β của peroxisome bao gồm (a) một con đường truyền thống có khả năng xúc tác acyl-CoAs chuỗi thẳng thông qua fatty acyl-CoA oxidase, protein L-bifunctional, và thiolase, và (b) một con đường không thể kích hoạt thứ hai xúc tác quá trình oxi hóa các axit béo acyl-CoA nhánh methyl 2 thông qua branched-chain acyl-CoA oxidase (pristanoyl-CoA oxidase/trihydroxycoprostanoyl-CoA oxidase), protein D-bifunctional, và protein vận chuyển sterol (SCP)x. Các gen mã hóa con đường oxi hóa β truyền thống trong gan được điều chỉnh chuyển hóa bởi thụ thể kích hoạt bởi peroxisome proliferator α (PPARα). Bằng chứng từ chuột thiếu PPARα, fatty acyl-CoA oxidase peroxisome và một số enzym khác trong hai con đường oxi hóa β peroxisome chỉ ra tầm quan trọng thiết yếu của PPARα và fatty acyl-CoA oxidase peroxisome truyền thống trong chuyển hóa năng lượng, và trong sự phát triển của gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ và ung thư gan.

Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá và xác định các yếu tố kích thích cơn đau nửa đầu cấp tính. Các bệnh nhân đã đánh giá các yếu tố kích thích trên thang điểm từ 0-3 cho cơn đau đầu trung bình. Thông tin về nhân khẩu học, triệu chứng tiền triệu, triệu chứng giống a-len, đặc điểm cơn đau đầu, triệu chứng hậu triệu chứng, khả năng đáp ứng thuốc, mức độ khuyết tật cấp tính và mãn tính, đặc điểm giấc ngủ cùng các đặc điểm xã hội và cá nhân cũng đã được ghi chép. Một ngàn hai trăm bảy bệnh nhân theo phân loại quốc tế về rối loạn đau đầu-2 (1.1-1.2, và 1.5.1) đã được đánh giá, trong đó 75.9% báo cáo có yếu tố kích thích (40.4% hiếm khi, 26.7% thường xuyên và 8.8% rất thường xuyên). Tần suất các yếu tố kích thích được ghi nhận là căng thẳng (79.7%), hormone ở phụ nữ (65.1%), không ăn (57.3%), thời tiết (53.2%), rối loạn giấc ngủ (49.8%), nước hoa hoặc mùi (43.7%), đau cổ (38.4%), ánh sáng (38.1%), rượu (37.8%), khói (35.7%), ngủ muộn (32.0%), nhiệt độ cao (30.3%), thực phẩm (26.9%), tập thể dục (22.1%) và hoạt động tình dục (5.2%). Các yếu tố kích thích có nhiều khả năng liên quan đến cơn đau nửa đầu cấp tính rõ ràng hơn. Sự khác biệt được ghi nhận giữa phụ nữ và nam giới, triệu chứng giống a-len và không có triệu chứng giống a-len, cơn đau nửa đầu theo từng đợt và mãn tính, cũng như giữa cơn đau nửa đầu và khả năng cao có cơn đau nửa đầu.

Tóm tắt. Chúng tôi trình bày một bộ chín kịch bản về các quỹ đạo phát thải trong tương lai từ các nguồn nhân tạo, một sản phẩm chính của thí nghiệm ScenarioMIP trong CMIP6. Kết quả của các mô hình đánh giá tích hợp cho 14 loài phát thải khác nhau và 13 lĩnh vực phát thải được cung cấp cho mỗi kịch bản với những chuyển tiếp nhất quán từ dữ liệu lịch sử được sử dụng trong CMIP6 sang các quỹ đạo tương lai thông qua hài hóa tự động trước khi được thu nhỏ để cung cấp chi tiết không gian phát thải cao hơn. Chúng tôi nhận thấy rằng các kịch bản trải dài trên một khoảng giá trị sức ép bức xạ vào cuối thế kỷ, do đó khiến tập hợp các kịch bản này trở nên lý tưởng để khám phá nhiều con đường nóng lên khác nhau. Tập hợp các kịch bản được giới hạn ở đầu thấp bởi một kịch bản 1.9 W m−2, lý tưởng cho việc phân tích một thế giới với nhiệt độ vào cuối thế kỷ thấp hơn 2 ∘C, và ở đầu cao là một kịch bản 8.5 W m−2, dẫn đến sự gia tăng nhiệt độ gần 5 ∘C so với mức trước công nghiệp. Giữa hai cực này, các kịch bản được cung cấp để những khác biệt giữa các kết quả sức ép mang lại kết quả nhiệt độ khu vực có ý nghĩa thống kê nhằm tối đa hóa tính hữu dụng của chúng cho các thí nghiệm tiếp theo trong CMIP6. Một loạt các sản phẩm dữ liệu kịch bản được cung cấp cho cộng đồng khoa học CMIP6 bao gồm bộ dữ liệu phát thải toàn cầu, khu vực và lưới.

Được coi là thực hành tốt nhất cho các nhà tâm lý học khi báo cáo kích thước hiệu ứng khi truyền đạt những phát hiện nghiên cứu định lượng. Việc báo cáo kích thước hiệu ứng trong tài liệu tâm lý học không đồng bộ – mặc dù tình hình này có thể đang thay đổi – và khi được báo cáo, không rõ liệu các thống kê kích thước hiệu ứng phù hợp có được áp dụng hay không. Bài báo này xem xét thực hành báo cáo các ước lượng điểm của kích thước hiệu ứng chuẩn hóa và khám phá các yếu tố như độ tin cậy, sự hạn chế phạm vi và những khác biệt trong thiết kế có thể làm méo mó kích thước hiệu ứng chuẩn hóa trừ khi có những điều chỉnh thích hợp được thực hiện. Đối với hầu hết các mục đích, kích thước hiệu ứng đơn giản (không chuẩn hóa) thường mạnh mẽ và linh hoạt hơn kích thước hiệu ứng chuẩn hóa. Các hướng dẫn để quyết định nên sử dụng chỉ số kích thước hiệu ứng nào và cách báo cáo nó được phác thảo. Trong số đó, điều quan trọng nhất là: (i) ưu tiên kích thước hiệu ứng đơn giản hơn kích thước hiệu ứng chuẩn hóa, và (ii) sử dụng khoảng tin cậy để chỉ ra một dải giá trị khả dĩ mà hiệu ứng có thể đạt được. Quyết định chỉ số kích thước hiệu ứng nào phù hợp để báo cáo luôn cần sự cân nhắc cẩn thận và nên bị ảnh hưởng bởi mục tiêu của nhà nghiên cứu, ngữ cảnh nghiên cứu và nhu cầu tiềm ẩn của người đọc.

Chúng tôi đã nghiên cứu sự kết tụ không tự nhiên của yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu trung tính tái tổ hợp ở người (rhGCSF) trong các điều kiện dung dịch mà rhGCSF tự nhiên vừa ổn định về cấu hình so với trạng thái không gấp gọn vừa có nồng độ thấp hơn giới hạn hòa tan của nó. Quá trình kết tụ của rhGCSF đầu tiên liên quan đến việc ảnh hưởng đến cấu trúc tự nhiên của nó để hình thành một trạng thái chuyển tiếp mở rộng về mặt cấu trúc, sau đó là quá trình lắp ráp để hình thành một tập hợp không thể đảo ngược. Rào cản năng lượng của hai bước này được phản ánh trong các giá trị năng lượng tự do thực nghiệm của sự không gấp gọn (ΔG_unf) và hệ số virial thứ hai thẩm thấu (B₂₂), tương ứng. Dưới các điều kiện dung dịch mà sự ổn định cấu hình của rhGCSF chiếm ưu thế (tức là, ΔG_{unf lớn và B22 âm), bước đầu tiên là bước giới hạn tỷ lệ, và việc tăng cường ΔGunf (ví dụ, bằng cách thêm saccarozơ) làm giảm sự kết tụ. Trong các dung dịch mà sự ổn định keo cao (tức là, giá trị B22 lớn và dương), bước thứ hai là bước giới hạn tỷ lệ, và các điều kiện dung dịch (ví dụ, pH thấp và độ dẫn điện thấp) làm tăng sự tương tác đẩy giữa các phân tử protein có hiệu quả trong việc giảm sự kết tụ. Sự kết tụ của rhGCSF do đó được kiểm soát bởi cả sự ổn định cấu hình và sự ổn định keo, và tùy thuộc vào các điều kiện dung dịch, một trong hai thứ có thể là bước giới hạn tỷ lệ.}

Các cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự liên kết giữa béo phì với những kết quả xấu của ung thư đại trực tràng vẫn chưa được hiểu rõ. Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của mô hình ung thư đại trực tràng in vivo. Mười bảy ngày sau khi tiêm 5×10⁵ tế bào ung thư đại trực tràng MC38, khối u từ những con chuột ăn chế độ ăn nhiều năng lượng có kích thước khoảng gấp đôi so với những con chuột ăn chế độ đối chứng. Những phát hiện này được liên kết với sự quan sát rằng chế độ ăn nhiều năng lượng dẫn đến nồng độ insulin cao, AKT phosphoryl hóa và tăng biểu hiện của enzym tổng hợp axit béo (FASN) từ các tế bào khối u. Metformin, một loại thuốc chống tiểu đường, dẫn đến sự kích hoạt AMPK và hiện đang được nghiên cứu vì hoạt tính chống ung thư. Chúng tôi đã nhận thấy rằng metformin chặn tác động của chế độ ăn nhiều năng lượng đối với sự phát triển của khối u, làm giảm nồng độ insulin và giảm bớt tác động của chế độ ăn lên phosphoryl hóa AKT và biểu hiện FASN. Hơn nữa, việc sử dụng metformin dẫn đến sự kích hoạt AMPK, phosphoryl hóa ức chế acetyl-CoA carboxylase, tăng điều hòa BNIP3 và tăng cường apoptosis như được ước tính bởi sự phân cắt poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Công trình trước đó đã chỉ ra rằng những đột biến kích hoạt của PI3K liên quan đến AKT hoạt hóa gia tăng và kết quả xấu trong ung thư đại trực tràng; kết quả của chúng tôi cho thấy rằng hành vi khối u hung hãn liên quan đến chế độ ăn nhiều năng lượng có tác động tương tự lên con đường tín hiệu này. Hơn nữa, metformin được chứng minh là đảo ngược các hiệu ứng của chế độ ăn nhiều năng lượng, từ đó gợi ý một vai trò tiềm năng cho tác nhân này trong việc quản lý một tập hợp con ung thư đại trực tràng được xác định bằng chuyển hóa.