Kích ứng da là gì? Các công bố khoa học về Kích ứng da

Yếu tố phiên mã Nrf2 rất quan trọng đối với sự cảm ứng qua yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa (ARE) của các gen enzym giai đoạn II giải độc và chống stress oxy hóa. Phân tích chi tiết về hoạt động khác biệt của Nrf2 được thể hiện trong các dòng tế bào chuyển gen đã dẫn đến việc nhận dạng một loại protein mới, mà chúng tôi gọi là Keap1, protein này ức chế hoạt động phiên mã của Nrf2 bằng cách gắn đặc hiệu với miền điều hòa ở đầu N-terminal bảo tồn tiến hóa của nó. Homolog gần nhất của Keap1 là một protein liên kết actin thuộc loài Drosophila được gọi là Kelch, điều này cho thấy rằng Keap1 có thể là một yếu tố hiệu ứng tế bào chất của Nrf2. Sau đó, chúng tôi chứng minh rằng các tác nhân điện ly hóa kháng lại sự ức chế của Keap1 đối với hoạt động của Nrf2 in vivo, cho phép Nrf2 chuyển từ bào tương vào nhân và tăng cường phản ứng ARE. Chúng tôi suy luận rằng Keap1 và Nrf2 tạo thành một cảm biến tế bào quan trọng đối với sức ép oxy hóa và cùng nhau trung gian hóa một bước quan trọng trong con đường liên lạc tín hiệu dẫn đến sự kích hoạt phiên mã qua cơ chế chuyển vị nhân mới của Nrf2 này. Sự kích hoạt của Nrf2 sau đó dẫn đến sự cảm ứng của enzym giai đoạn II và các gen chống stress oxy hóa nhằm đối phó với các tác nhân điện ly hóa và các loại oxy phản ứng.

Chúng tôi báo cáo tại đây rằng miR-155 và miR-125b đóng vai trò trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Việc kích thích LPS trên đại thực bào dòng Raw 264.7 ở chuột dẫn đến tăng biểu hiện miR-155 và giảm biểu hiện miR-125b. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát khi chuột C57BL/6 được tiêm phúc mạc LPS. Hơn nữa, nồng độ miR-155 và miR-125b trong tế bào Raw 264.7 thể hiện các biến thiên dao động khi đáp ứng với TNF-α. Những biến đổi này bị cản trở bởi việc tiền xử lý tế bào bằng chất ức chế proteasome MG-132, cho thấy rằng hai microRNA (miRNA) này ít nhất có thể tạm thời chịu sự kiểm soát trực tiếp bởi hoạt động phiên mã của NF-κB. Chúng tôi cho thấy miR-155 nhiều khả năng tác động trực tiếp lên các bản mã mã hóa cho một số protein tham gia dẫn truyền tín hiệu LPS, bao gồm protein miền chết liên kết Fas (FADD), IκB kinase ε (IKKε), và kinase serine-threonine tương tác thụ thể trong siêu họ TNFR 1 (Ripk1), đồng thời thúc đẩy quá trình dịch mã TNF-α. Ngược lại, miR-125b tương tác với vùng 3′-không dịch mã của bản mã TNF-α; do đó, sự giảm biểu hiện miR-125b để đáp ứng với LPS có thể cần thiết cho việc sản xuất TNF-α thích hợp. Cuối cùng, chuột chuyển gene Eμ-miR-155 tạo ra mức TNF-α cao hơn khi tiếp xúc với LPS và trở nên quá mẫn với sốc nhiễm trùng gây ra bởi LPS/d-galactosamine. Nhìn chung, dữ liệu của chúng tôi cho thấy việc điều hòa miR-155 và miR-125b phụ thuộc LPS/TNF-α có thể liên quan đến đáp ứng với sốc nội độc tố, qua đó mở ra những đích mới trong thiết kế thuốc.

▪ Tóm tắt  Oxi hóa β xảy ra trong cả ty thể và peroxisome. Ty thể xúc tác quá trình oxi hóa β của phần lớn axit béo chuỗi ngắn, chuỗi vừa và chuỗi dài được hấp thụ từ chế độ ăn uống, và con đường này cấu thành quá trình chính mà qua đó axit béo được oxi hóa để tạo ra năng lượng. Peroxisome tham gia vào quá trình rút ngắn chuỗi oxi hóa β của các axit béo chuỗi dài và chuỗi rất dài như acyl-coenzyme (CoA), diacyl-CoAs, este CoA của eicosanoid, axit béo có nhánh methyl 2, và este CoA của các chất trung gian acid mật di- và trihydroxycoprostanoic, đồng thời trong quá trình này, chúng tạo ra H₂O₂. Axit béo chuỗi dài và chuỗi rất dài (VLCFAs) cũng được chuyển hóa bởi hệ thống oxi hóa ω-CYP4A cytochrome P450 thành các axit dicarboxylic, mà sẽ là substrat cho quá trình oxi hóa β của peroxisome. Hệ thống oxi hóa β của peroxisome bao gồm (a) một con đường truyền thống có khả năng xúc tác acyl-CoAs chuỗi thẳng thông qua fatty acyl-CoA oxidase, protein L-bifunctional, và thiolase, và (b) một con đường không thể kích hoạt thứ hai xúc tác quá trình oxi hóa các axit béo acyl-CoA nhánh methyl 2 thông qua branched-chain acyl-CoA oxidase (pristanoyl-CoA oxidase/trihydroxycoprostanoyl-CoA oxidase), protein D-bifunctional, và protein vận chuyển sterol (SCP)x. Các gen mã hóa con đường oxi hóa β truyền thống trong gan được điều chỉnh chuyển hóa bởi thụ thể kích hoạt bởi peroxisome proliferator α (PPARα). Bằng chứng từ chuột thiếu PPARα, fatty acyl-CoA oxidase peroxisome và một số enzym khác trong hai con đường oxi hóa β peroxisome chỉ ra tầm quan trọng thiết yếu của PPARα và fatty acyl-CoA oxidase peroxisome truyền thống trong chuyển hóa năng lượng, và trong sự phát triển của gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ và ung thư gan.

Tóm tắt. Chúng tôi trình bày một bộ chín kịch bản về các quỹ đạo phát thải trong tương lai từ các nguồn nhân tạo, một sản phẩm chính của thí nghiệm ScenarioMIP trong CMIP6. Kết quả của các mô hình đánh giá tích hợp cho 14 loài phát thải khác nhau và 13 lĩnh vực phát thải được cung cấp cho mỗi kịch bản với những chuyển tiếp nhất quán từ dữ liệu lịch sử được sử dụng trong CMIP6 sang các quỹ đạo tương lai thông qua hài hóa tự động trước khi được thu nhỏ để cung cấp chi tiết không gian phát thải cao hơn. Chúng tôi nhận thấy rằng các kịch bản trải dài trên một khoảng giá trị sức ép bức xạ vào cuối thế kỷ, do đó khiến tập hợp các kịch bản này trở nên lý tưởng để khám phá nhiều con đường nóng lên khác nhau. Tập hợp các kịch bản được giới hạn ở đầu thấp bởi một kịch bản 1.9 W m−2, lý tưởng cho việc phân tích một thế giới với nhiệt độ vào cuối thế kỷ thấp hơn 2 ∘C, và ở đầu cao là một kịch bản 8.5 W m−2, dẫn đến sự gia tăng nhiệt độ gần 5 ∘C so với mức trước công nghiệp. Giữa hai cực này, các kịch bản được cung cấp để những khác biệt giữa các kết quả sức ép mang lại kết quả nhiệt độ khu vực có ý nghĩa thống kê nhằm tối đa hóa tính hữu dụng của chúng cho các thí nghiệm tiếp theo trong CMIP6. Một loạt các sản phẩm dữ liệu kịch bản được cung cấp cho cộng đồng khoa học CMIP6 bao gồm bộ dữ liệu phát thải toàn cầu, khu vực và lưới.

Việc chặn các thụ thể của chất dẫn truyền thần kinh kích thích glutamate đã cải thiện các triệu chứng lâm sàng về thần kinh trong các mô hình của bệnh lý viêm củng cầu hệ thần kinh trung ương là bệnh xơ cứng đa dạng (MS). Để điều tra xem độc tính của glutamate có thể đóng vai trò trong sinh bệnh học của MS hay không, chúng tôi đã khảo sát vị trí tế bào của glutamate cùng với các thụ thể, bộ vận chuyển và enzyme của nó. Biểu hiện của thụ thể glutamate (GluR) 1, một đơn vị thụ thể ionotropic AMPA có khả năng thấm Ca⁺⁺, đã được điều chỉnh tăng trong các tế bào oligodendrocyte tại các rìa tổn thương hoạt động của MS, trong khi mức độ của đơn vị GluR2 AMPA không thấm Ca⁺⁺ không tăng lên. Các tế bào astrocit phản ứng trong các mảng hoạt động thể hiện AMPA GluR3 và các thụ thể mGluR1, 2/3 và 5 cùng với bộ vận chuyển GLT-1, và một tiểu quần thể tế bào đã được nhuộm miễn dịch với kháng thể glutamate. Tế bào vi mô được kích hoạt và đại thực bào cho kết quả dương tính với GluR2, GluR4 và đơn vị thụ thể NMDA 1. Nhuộm miễn dịch thụ thể Kainate GluR5–7 cho thấy các tế bào nội mô và các trục khuyết tật. Các quần thể astrocit và đại thực bào thể hiện các enzyme chuyển hóa glutamate và không mong đợi, bộ vận chuyển EAAC1, có thể đóng vai trò trong việc hấp thụ glutamate ở các tổn thương. Như vậy, các tế bào astrocit phản ứng trong các tổn thương mô trắng của MS được trang bị cho vai trò bảo vệ trong việc cô lập và chuyển hóa glutamate ngoại bào. Tuy nhiên, chúng có thể không duy trì được mức độ glutamate đủ thấp để bảo vệ các tế bào oligodendrocyte đã trở nên dễ bị tổn thương do tác động độc tính kích thích bởi vì sự điều chỉnh tăng của GluR1.

Hư hại hàng rào máu - hệ thần kinh trung ương (blood–CNS) là một sự kiện bệnh lý quan trọng trong viêm màng não, dẫn đến sự rò rỉ của bạch cầu vào không gian dưới nhện. Sự phá vỡ hàng rào máu – CNS chủ yếu được điều hòa bởi hai hệ thống enzyme, các kích hoạt plasminogen (PAs) và matrix metalloproteinase (MMPs). Nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng hoạt động của kích hoạt plasminogen loại mô (tPA), kích hoạt loại urokinase (uPA) và MMP-9 trong dịch não tủy tương tự (CSF- như dịch) đã tăng đáng kể ở chuột mắc viêm màng não bạch cầu ái toan so với chuột không nhiễm. Sự tăng bạch cầu ái toan tỷ lệ thuận với hoạt động của tPA, uPA và MMP-9, và nồng độ albumin. Ngoài ra, khi GM6001, một chất chặn cụ thể matrix metalloproteinase, được tiêm vào chuột nhiễm, hoạt động của MMP-9 và nồng độ protein tổng đã giảm từ mức cao trước khi tiêm. Những kết quả này cho thấy rằng các kích hoạt plasminogen và thác nước proteolytic MMP-9 có thể liên quan đến sự phá vỡ hàng rào máu - CNS trong bệnh viêm màng não do Angiostrongylus cantonensis.